SERVIZI OFFERTI DAL LABORATORIO DI GENETICA:  
Diagnosi molecolare di:

• Malattie genetiche (talassemia, fibrosi cistica)

• Oligo-azoospermia- Microdelezioni Cromosoma Y  

• X-fragile (ritardo mentale)

• Predisposizione ai tumori

• Che cos'è l'ereditarietà
• Le malattie genetiche
• Le mutazioni genetiche
• Le mutazioni cromosomiche
• La frequenza delle mutazioni

Che cos’è l’ereditarietà? (top)
La storia familiare di una patologia o di un tumore può rappresentare e indicare un importante fattore di rischio a causa dell’ereditarietà.

La trasmissione ereditaria deve soddisfare due necessità: la conservazione dei caratteri della specie, e la loro ricombinazione e variazione per consentire l’adattabilità all’ambiente. Queste due necessità vengono soddisfatte dai meccanismi della meiosi, che consentono un notevole grado di rimescolamento dei geni e la comparsa di un numero limitato di geni nuovi. Si pensi per esempio che la probabilità che due genitori diano origine a due figli (non gemelli omozigoti) con un corredo cromosomico identico è solo 1 su 8.400.000…

Ciascuno di noi ha alcuni caratteri di un familiare perché ha ereditato dai genitori un pacchetto di informazioni chiamate geni che determinano tutte le nostre caratteristiche. È scritto nei geni come siamo fatti, che aspetto abbiamo, come cresce e funziona il nostro corpo. Ogni cellula del corpo ha di base lo stesso apparato di geni, ma nei vari tipi di cellule con specializzazioni diverse i geni si attivano in tempi e modi diversi, come se se ci fossero dei pulsanti che li accendono o li spengono. Questa base genetica da sola non basta a stabilire che se un genitore ha sviluppato la malattia certamente anche il figlio la svilupperà, ma per la maggior parte delle patologie (dette multifattoriali) è necessario anche l’intervento di altri fattori esterni che sommandosi all’azione dei geni provocano lo sviluppo della malattia in una persona.

La maggior parte dei caratteri umani come l’altezza, il colore della pelle, degli occhi e dei capelli ma anche la pressione sanguigna, ecc., viene ereditata con una modalità mendeliana, un’altra parte, invece, nota come ereditarietà multifattoriale, così denominata proprio perché determinata dall’interazione di più fattori genetici con i fattori ambientali, ognuno dei quai esercita un effetto difficile da quantificare. Molte malattie croniche dell’adulto come per esempio il diabete sono prodotte da difetti genetici multifattoriali, e la familiarità consiste nel fatto che un soggetto eredita la combinazione genica che lo predispone alla malattia; su questa potranno poi intervenire o meno fattori ambientali come l'alimentazione, lo stile di vita, le abitudini, in grado di svilupparla. I parenti di primo grado, per esempio i figli, che hanno in media metà del corredo cromosomico uguale all’individuo affetto, hanno un rischio maggiore di ricevere la combinazione genica predisponente rispetto ai parenti di secondo grado, con i quali condividono solo un quarto dei cromosomi, o di terzo grado, con i quali la condivisione dei cromosomi è limitata a un ottavo. Gli studi sui gemelli identici (gemelli monozigoti) mostrano che la concordanza dei caratteri multifattoriali non solo non è completa ma varia dal 20 al 40%, e questo suggerisce che i fattori ambientali, molti dei quali sono sotto il nostro controllo, sono decisamente determinanti per regolare la manifestazione della malattia alla quale si è predisposti.

Inoltre, a differenza dell’eredità di tipo mendeliano, quella multifattoriale ha altre caratteristiche, per esempio la probabilità che un carattere venga espresso nelle generazioni successive è influenzata dal fatto quel carattere fosse o meno manifesto nelle generazioni precedenti, e più grave è il difetto, più alte sono le probabilità che venga trasmesso alla discendenza.

Le malattie genetiche si dividono in quattro categorie: le malattie cromosomiche coinvolgono la mancanza o la presenza in eccesso di un cromosoma, o la presenza di un cromosoma in cui ci sono lesioni osservabili al microscopio; le malattie monogeniche sono determinate invece da un solo gene mutante, e vengono trasmessse con un meccanismo ereditario di tipo mendeliano; le malattie multifattoriali, come abbiamo visto, sono il prodotto dell’interazione di molti geni e di molti fattori ambientali, e la loro trasmissione ereditaria è molto complessa; e infine, le malattie legate a eredità mitocondiale sono prodotte dall’alterazione del DNA mitocondriale che si trasmette solo in linea femminile, perché durante la fecondazione gli spermatozoi perdono i loro mitocondri e solo il nucleo partecipa alla messa in comune del DNA, mentre l’ovocita conserva  il citoplasma e i mitocondri contenenti anch’essi DNA e li trasmette all’embrione che si forma.

Le malattie genetiche (top)
Un grande numero di malattie umane è completamente o in parte di origine genetica in maniera variabile. Per molte malattie rare come la mucoviscidosi o la distrofia muscolare di Duchenne, è sufficiente l'alterazione (mutazione) di un solo gene, che si manifesta in genere con la comparsa di una serie di segni caratteristici, mentre per la maggior parte delle malattie comuni come il diabete, l'ipertensione, le malattie neuro-psichiatriche, e così via, l'effetto delle variazioni dei geni è modulato dall'influenza esercitata dal resto del genoma (patrimonio genetico) e dall'ambiente. Questo spiega la distinzione tra le malattie puramente genetiche rare, talvolta chiamate mendeliane o monogeniche, la cui apparizione può essere predetta nel momento in cui si conosce il gene responsabile o perfino la sua sola localizzazione - e le malattie comuni, la cui origine è multifattoriale e per le quali la presenza di un fattore di predisposizione in un individuo non comporta necessariamente la comparsa della malattia. Le malattie puramente genetiche sono rare, anche se sono numerose: oggi conosciamo circa un migliaio di geni responsabili della loro comparsa, mentre al contrario conosciamo pochi geni che predispongono alle malattie comuni. Anche le malattia comuni hanno una componente genetica, e i loro fattori di predisposizione potranno in futuro essere scoperti più facilmente grazie alle conoscenze acquisite con lo Human Genome Project, il progetto mondiale di sequenziazione del genoma umano.

Le malattie genetiche si dividono in quattro categorie:

(1) le malattie cromosomiche coinvolgono la mancanza o la presenza in eccesso di un cromosoma, o la presenza di un cromosoma in cui sono presenti lesioni osservabili al microscopio; le malattie monogeniche sono determinate invece da un solo gene mutante, e vengono trasmesse con un meccanismo ereditario di tipo mendeliano: le malattie multifattoriali sono il prodotto dell'interazione di molti geni e di molti fattori ambientali, e la loro trasmissione ereditaria è molto complessa; e infine, le malattie legate a eredità mitocondiale sono prodotte dall'alterazione del DNA mitocondriale che si trasmette solo in linea femminile.

(2) le malattie monogeniche
l'ereditarietà di queste malattie segue le leggi di Mendel, ed è di tre tipi: autosomica dominante, autosomica recessiva, e legata al sesso, in particolare al cromosoma X. Il termine dominante o recessivo è usato più che altro in senso quantitativo perché si riferisce all'entità della carenza del prodotto genico necessario a produrre lo stato di malattia, o in altre parole i geni non sono né dominanti, né recessivi, ma l'effetto che determinano può venire definito così. Le malattie monogeniche sono rare ma molto diffuse, tanto che causano circa il 5% di tutti i ricoveri ospedalieri. Si dice dominante una mutazione che si manifesta quando il gene mutato è presente su un solo cromosoma; è recessiva la mutazione che si manifesta quando il gene mutato è presente su entrambi i cromosomi, ed è legata al sesso la mutazione di un gene presente sul cromosoma sessuale X. L'espressione di una mutazione genica che si traduce in una malattia conclamata è influenzata anche da fattori che prescindono dal tipo di ereditarietà, dato che elementi ambientali, endocrini (ormonali), genetici o legati all'età possono influenzarne la manifestazione

• le malattie autosomiche dominanti colpiscono maschi e femmine, e le probabilità di trasmissione dell'allele patologico sono del 50%. Ogni soggetto malato ha un genitore malato, vi può essere trasmissione da padre a figlio maschio, e i figli non affetti non sono portatori sani
• le malattie autosomiche recessive colpiscono maschi e femmine, si manifestano a partire dall'infanzia, e il soggetto affetto ha in genere un genitore sano. Probabilità di trasmissione: 25% di individui malati, 50% di portatori sani, 25% di individui sani
• da non confondersi con quelle influenzate dal sesso, nelle malattie legate al sesso i geni responsabili sono sul cromosoma X, perciò il rischio di contrarre la malattia come anche la sua gravità e trasmissibilità sono diverse nei due sessi. Nel maschio, che possiede un solo cromosoma X, l'espressione della malattia è completa
• tra le malattie legate al sesso recessive troviamo l'emofilia A, il diabete insipido e nefrogeno, la distrofia di Duchenne , la femminizzazione testicolare, e il daltonismo. Probabilità di trasmissione: 50% femmine sane, 50% femmine portatrici sane; 50% maschio sano, 50% maschio malato
• e malattie legate al sesso dominanti sono meno gravi nelle femmine ma possono essere addirittura letali nei maschi. Tra queste rare patologie troviamo l'ipoplasia focale dermica e il rachitismo vitamina-D resistente. Probabilità di trasmissione: 100% femmine malate, 50% maschio malato, 50% maschio sano

(3) le malattie cromosomiche
questo termine si riferisce alle alterazioni nel numero dei cromosomi, ma anche alle alterazioni strutturali dei cromosomi (delezioni, inserzioni, translazioni, ecc.) visibili al microscopio. Le prime sono causate da errori che si verificano nella divisione cellulare, le seconde da errori e rotture nella ricombinazione dei cromosomi. Presenti in almeno il 7.5% dei concepimenti, le anomalie cromosomiche hanno poche conseguenze sulla discendenza (anomalie cromosomiche presenti nei feti nati vivi = 0.6%) poiché quasi sempre danno origine ad aborto spontaneo. Al contrario, le anomalie numeriche dei cromosomi sessuali, a eccezione di YO che non è vitale, sono ben tollerate, anche se diminuiscono o aboliscono la fertilità. Tra le malattie provocate dall'alterazione del numero dei cromosomi sessuali troviamo:

• cariotipo 47,XXY, sindrome di Klinefelter, 1 caso ogni 1000 nati, con influenza dell'età materna ma non di quella paterna. Il meccanismo che provoca la patologia è la non disgiunzione
• cariotipo 45,X, sindrome di Turner, 1 nato vivo ogni 2500-10000 nascite. E' letale ed è il più frequente negli aborti spontanei, anche se i sopravvissuti presentano anomalie relativamente lievi
• cariotipo 47,XYY, 1 caso ogni 1000 nati. Il meccanismo che provoca la patologia è la duplicazione
• cariotipi 47,XXX (1 caso ogni 1000 nati) - 48,XXXX (raro) - 49,XXXXX (raro). Il cariotipo 47,XXX di solito non dà luogo ad alcuna manifestazione (cioè è fenotipicamente silente), ma aumenta leggermente il rischio di ritardo mentale e quello ipotetico di discendenza con cariotipo 47,XXY o 47,XXX. Il cariotipo 48,XXX è caratterizzato da un ritardo mentale più o meno grave. Il cariotipo 49,XXXXX è caratterizzato sia da ritardo mentale, sia da anomalie fisiche

(4) le malattie legate a eredità mitocondriale
sono malattie progressive che interessano i muscoli, compreso il cuore, e il sistema nervoso centrale. I geni del mitocondrio derivano esclusivamente dalla madre, e sebbene tutti i figli maschi e femmine di una madre malata possono sviluppare la malattia, solo le femmine la possono trasmettere, e un maschio malato avrà figli sani. Poiché questo tipo di mutazione patologica coinvolge in genere solo una parte del patrimonio genetico di una cellula, in esso coesisteranno molecole mutate e molecole normali: la manifestazione della malattia è perciò condizionata dal rapporto tra mitocondri sani e mitocondri malati. Il meccanismo che provoca la patologia è una mutazione puntiforme o una delezione.

Le mutazioni genetiche (top)
In genere durante la fertilizzazione viene trasmessa al DNA della discendenza l’informazione genetica esatta di entrambi i genitori, tuttavia è possibile che l’informazione muti, e che la mutazione modifichi la sequenza genetica alterando inevitabilmente il fenotipo di un organismo. La mutazione è un’alterazione stabile ed ereditaria del DNA, del quale può produrre un’alterazione stabile, come una delezione o una translocazione, oppure può essere costituita dall’alterazione di una o di poche basi – si parla in questo caso di mutazioni puntiformi. Spesso queste mutazioni sono dovute alla sostituzione di una base con un’altra, e questa sostituzione può cambiare il senso del codice genetico. Sono due i meccanismi per i quali la mutazione può produrre il fenomeno patologico:

• alterando strutturalmente una proteina con formazione di un prodotto anomalo, e manifestandosicome: carenza del prodotto normale – loss of function; interferendo con il prodotto anomalo nella funzionalità di quello normale – dominant negative; facendo acquisire al prodotto alterato una funzione diversa – gain of function

• riducendo o abolendo la formazione di una proteina, come si verifica quando vengono coinvolte sia zone del gene strutturale, sia (più raramente) le zone di DNA che ne regolano la funzione