Laboratorio Biogen, I servizi - Genetica e infertilità

I NOSTRI SERVIZI

Genetica e infertilità

SERVIZI OFFERTI DAL LABORATORIO DI GENETICA:
Genetica clinica :

Consulenza genetica

Amniocentesi

Infertilità di coppia

Abortività ripetuta

Trombofilia ereditaria (clicca qui per leggere)

La compromissione su base genetica della funzionalità riproduttiva, per la presenza di anomalie cromosomiche o geniche, si manifesta con quadri clinici che vanno dalla sterilità all'infertilità. I fattori genetici di rischio di insorgenza di malattie nell'uomo sono rappresentati dalle aberrazioni cromosomiche numeriche e strutturali a carico degli autosomi o dei cromosomi sessuali, e possono comportare anche alterazioni della funzionalità riproduttiva con manifestazioni cliniche variabili, in relazione al tipo di anomalie, disturbando in pratica la gametogenesi sia maschile che femminile, senza però necessariamente avere effetti fenotipici sull'individuo portatore: si manifestano con sterilità o infertilità totale o parziale. Molti casi possono manifestarsi sul piano clinico con abortività, a volte tanto "grave" da non permettere neanche l'impianto, per cui la formazione dell'embrione passa inosservata.

Gli errori di appaiamento, cioè di accoppiamento dei cromosomi omologhi, sono più frequenti negli oociti che negli spermatociti, ma il danneggiamento dell'oogenesi e la riduzione del numero degli oociti è comunque compatibile con la riproduzione; invece la spermatogenesi viene maggiormente disturbata, in quanto l'esatto appaiamento delle zone omologhe della coppia XY sembrerebbe controllare direttamente i processi iniziali della meiosi, con conseguente blocco della gametogenesi e conseguente arresto della maturazione degli spermatidi.

Al ginecologo cui giunge una coppia con problemi di infertilità, a seguito delle indagini che farà eseguire, può sorgere il dubbio di una alterazione genetica e richiedere esami genetici e una consulenza genetica che possa valutare eventuali possibili anomalie.

Incidenza delle anomalie genetiche nell'infertilità
Quali analisi richiedere?
Consulenza genetica nell'infertilità
Procreazione medicalmente assistita (PMA) e rischio di trasmissione di alterazioni genetiche

Incidenza delle anomalie genetiche nell’infertilità (top)

incidenza delle anomalie genetiche nell’infertilità	nell’uomo	15% (cromosomiche + geniche)
	nella donna	10% (cromosomiche + geniche)
incidenza delle anomalie cromosomiche associate a infertilità		6%, di cui 75% a carico dei cromosomi del sesso e 25% degli autosomi
incidenza delle anomalie geniche	circa il 9% nell’uomo e il 4% nella donna
	la frequenza di anomalie cromosomiche negli individui infertili è cinque volte superiore a quella che si riscontra in individui fertili (22% contro 4,5%), di cui 75% riscontrate nella donna e 25% nell’uomo
	negli uomini infertili la percentuale di anomalie cromosomiche è inversamente proporzionale alla concentrazione degli spermatozoi nel liquido seminale (oligospermia)
	nelle donne infertili la frequenza delle anomalie cromosomiche è stimata attorno al 5%, di cui la metà a carico dei cromosomi sessuali e l’altra metà a carico degli autosomi

Quali analisi richiedere? (top)
Nel 2001 sono state stilate da parte da un comitato di esperti, ricercatori e clinici italiani, le linee guida per la diagnostica genetica della coppia infertile. Queste linee prevedono la richiesta delle seguenti analisi in presenza di determinate condizioni, e dovrebbero essere eseguite comunque dopo un anno di rapporti mirati senza risultato.

indagine	tipo di analisi	indicazione
indagini cromosomiche	cariotipo su sangue periferico	in presenza nell’uomo di:	azoospermia
			oligoazoospermiz severa
			infertilità idiopatica
		in presenza nella donna di:	amenorrea primitiva
			oligoamenorrea
			ovaio policistico (PCOS)
			menopausa precoce
			dubbio ecografico su apparato riproduttivo
			scarsa risposta ovarica (poor responder)
			infertilità idiopatica
indagini geniche	analisi molecolare - PCR - su sangue periferico per:
	situazioni cliniche	patologia
	negli uomini con azoospermia per agenesia dei deferenti	fibrosi cistica
	nelle donne il cui partner è portatore di fibrosi cistica
	negli uomini in caso di criptorchidismo, agenesia renale, ipogonadismo ipogonadotropo (HH)	sindrome di Kalmann – KAL1	il trattamento ormonale riporta la fertilità in questi soggetti, permettendo così la trasmissione del difetto ai figli
	nelle donne in presenza di amenorrea primaria ipergonadotropa, ipogonadismo ipogonadotropo (HH)
	in caso di menopausa precoce, oligoamenorrea con aumento progressivo delle gonadotropine, scarsa risposta ovarica a stimolazione	sindrome dell’X fragile
	in presenza di azoospermia, grave oligospermia idiopatica non ostruttiva. Concentrazione spermatica <1 mil/ml	micro- delezioni Yq	questa anomalia viene trasmessa al figlio maschio che eredita la delezione; a volte si associano aneuploidie spermatiche con conseguente rischio di avere figlie con sindrome di Turner

Consulenza genetica nell’infertilità (top)
La consulenza si richiede per :

-possibili anomalie a carico dei cromosomi (citogenetica);
-possibili anomalie a carico dei geni (genetica molecolare).

(1) Alterazioni cromosomiche a carico dei cromosomi sessuali femminili
Queste alterazioni disturbano il controllo genetico del differenziamento delle cellule germinali

alterazione	quadro cromosomico	patologia/ prevalenza/ conseguenze
monosomia	45,X	sindrome di Turner
		riguarda 1:8000 nate
		in genere, assenza di funzionalità ovarica
trisomia	47,XXX	sindrome del triplo X
		riguarda 1:1000 nate
		non dà sterilità, ma diminuzione della fertilità
mosaicismi	45,X/46,XX	infertilità di vario grado
	45,X/47;XXX	infertilità di vario grado

Alterazioni strutturali:

alterazione	quadro cromosomico	patologia/ prevalenza/ conseguenze
delezioni del(Xq); del(Xp)
isocromosoma Xq
traslocazioni X-autosomiche		l’integrità del cromosoma X è condizione indispensabile ai fini di un normale sviluppo delle gonadi – ipogonadismo
assetto cromosomico	46,XY	sindrome sindrome di Morris
		disgenesia gonadica, ermafrod itis mo

(2) Alterazioni cromosomiche a carico dei cromosomi sessuali maschili
Queste alterazioni disturbano il controllo genetico del differenziamento delle cellule germinali.

alterazione	quadro cromosomico	patologia/ prevalenza/ conseguenze
trisomia	47,XXY	sindrome di Klinefelter
		riguarda 1:1000 nati
		azoospermia, oligospermia in caso di mosaicismo
	47,XYY	sindrome del doppio Y
		riguarda 1:1000 nati
		ipogonadismo, fertili in genere

Alterazioni strutturali:

alterazione	patologia/prevalenza/ conseguenze
delezioni	l’importanza dell’effetto varia in funzione della zona interessata
inversioni	l’importanza dell’effetto varia in funzione della zona interessata
traslocazioni Y-autosomiche	l’importanza dell’effetto varia in funzione della zona interessata
isocromosomi	l’importanza dell’effetto varia in funzione della zona interessata

(3) Alterazioni cromosomiche strutturali a carico degli autosomi e loro incidenza

alterazione	%/aberrazioni cromosomiche/ conseguenze
traslocazioni robertsoniane	15% di tutte le aberrazioni cromosomiche
	provocano monosomie e trisomie fetali
traslocazioni reciproche	9% di tutte le aberrazioni cromosomiche
	provocano monosomie e trisomie fetali
inversioni	5% di tutte le aberrazioni cromosomiche
	provocano difetti d’appaiamento
marcatori soprannumerari	4% di tutte le aberrazioni cromosomiche
	difetto d’appaiamento, disturbo alla meiosi

Il danno che provocano è meccanico per il disturbo del normale processo di appaiamento e disgiunzione degli omologhi alla meiosi con conseguente danno a carico dei gameti e diminuzione della fertilità. Le traslocazioni robertsoniane costituiscono il gruppo di aberrazioni più importanti per la loro frequenza e per il ruolo che hanno nell’abortività precoce e tardiva. L’indagine del cariotipo sulla coppia può rivelare la presenza di una aberrazione strutturale bilanciata, che come tale non fa sentire i suoi effetti fenotipici, ma che attraverso i processi della meiosi e della fecondazione porta alla costituzione di un cariotipo anormale nel prodotto del concepimento.

(A) Alterazioni geniche maschili
Mutazioni a carico di un singolo gene

alterazione	descrizione	conseguenze/prevalenza
microdelezioni del cromosoma Y	delezione della parte distale eucromatica del braccio lungo del cromosoma sul quale mappa il gene DAZ (loci AZF a, b, c ) per il controllo della spermatogenesi	azoospermia
		prevalenza delle microdelezioni in pazienti infertili: 10%
fibrosi cistica	patologia autosomica recessiva il cui gene è localizzato sul cromosoma 7 sul quale mappa un gene per la proteina CFTR; presenti circa 500 mutazioni	azoospermia
		incidenza della mutazione in popolazione: 1:2500 affetto, 1:25 portatore asintomatico
Sindrome Kalmann	e’ coinvolto un gene X- Linked che codifica per la proteina Anosmina, fondamentale per la migrazione dei neuroni Gn RH e dei nervi olfattori all’ipotalamo	colpisce 1:10000 uomini

(B) Alterazioni geniche femminili

alterazione	descrizione	conseguenze/ prevalenza
sindrome dell’X fragile	sindrome X-Linked causata dall’espansione della tripletta CGG del gene FMR1 sul cromosoma Xq27.3. (la situazione di premutazione è data dalla presenza di 50-200 ripetizioni della tripletta CGG)
		provoca ritardo mentale nel figlio maschio
		1:1200 nati maschi
fibrosi cistica	come per l’uomo
Sindrome Kalmann	come per l’uomo, ma molto meno frequente (perchè X-linked)

Procreazione medicalmente assistita (PMA) e rischio di trasmissione di alterazioni genetiche (top)

Nel caso della inseminazione artificiale si ha una sufficiente esperienza per escludere che vi sia un aumento di trasmissione di anomalie. Nella fecondazione in vitro l’esperienza è inferiore. Da studi effettuati sino ad ora non si è evidenziato un aumento significativo di anomalie da nati da PMA. Ciò nonostante, le tecniche di fecondazione assistita, in particolare la ICSI, possono rendere possibile la trasmissione di patologie genetiche, soprattutto di origine maschile, poiché oltrepassano i meccanismi fisiologici di fecondazione, eliminando il meccanismo protettivo biologico della selezione naturale. L’identificazione di fattori genetici in una coppia infertile è quindi sempre più necessaria all’affinarsi delle tecniche che rendono possibile la fecondazione in una coppia che in natura sarebbe infertile.

Cellule target su cui si esegue l’indagine (top)

cellula	pro	contro
cellule gonadiche - globulo polare	assenza problematiche etiche	crea notevoli problemi di interpretazione dei risultati perchè:
		l’informazione che si ottiene è solo sul gamete femminile
		molti artefatti
cellule embrionali - blastomeri	informazioni su patrimonio genetico del nascituro	problematiche etiche
	di più facile interpretazione
	maggior numero di cellule a disposizione
	buona fonte di DNA per le patologie geniche

LABORATORIO BIOGEN
Laboratorio di Genetica e Biologia Molecolare
direttore d.ssa Sebastiana Pappalardo

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Telefono/Fax: 06 - 5082068
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Pagina aggiornata al 14/01/2008